1. はじめに

前頭部線維化性脱毛症（FFA）は、1994年にKossard[ 1 ]によって閉経後の女性で初めて報告された原発性瘢痕性脱毛症である。男性でこの疾患が初めて報告されたのは2002年のことだった[ 2 ]。

現在までに、文献に記載されている症例は男性患者500人を超えておらず、小規模な症例シリーズやコホートに分散しており、最長でも55人の患者が含まれています[ 3 ]。FFAの男性患者の割合は3～8.1%です[ 4 , 5 ]。しかし、特にあごひげの場合、男性型脱毛症（AGA）や円形脱毛症（AA）との誤診により、その発生率は過小評価されている可能性があります[ 3 ]。

2. 疫学

発症年齢の平均は男性の方が低い傾向がある[ 4 , 6 ]。Kantiら[ 6 ]は、490人の患者（うち男性23人）を対象とした観察研究で、発症時の平均年齢は男性で49歳、女性で60歳であり、Vañó-Galvánら[ 4 ]のシリーズと同様であると報告した。一方、発症年齢が17歳や21歳であった例も報告されている[ 7 , 8 , 9 ]。

文献には、FFAに関連する併存疾患が報告されている（図1）[ 10 ]。皮膚科的併存疾患に関して言えば、AGAの併存は男性に多く、いくつかの研究では両疾患の重複率が83%に達する[ 11 ]。具体的には、Vañó-Galván[ 4 ]が行った研究では、有病率が67%であったのに対し、女性では40%であった。一方、扁平苔癬性毛包炎（LPP）との関連性は様々である。Pathoulasらは、FFAの男性55例のシリーズを報告しており、そのうち18例（32%）がLPPも併発していた[ 3 ]。Petersonら[ 12 ]が行ったシリーズでは、7例中2例にLPPが併発しており、Kantiらが行った研究では、罹患した男性の割合（25%）が女性の割合（15%）よりも高かった[ 6 ]。

ND：未定義。一部の併存疾患、特に甲状腺疾患の罹患率には、いくつかの違いが見られる。FFAにおける癌の発生率増加を示唆するデータはないが、乳癌に関連するホルモン療法が、この疾患の危険因子として提案されている。前立腺癌についても状況は同様であるが、発表されている症例シリーズはさらに少ない。

Lobato ら [ 13 ] が行ったシリーズなど、いくつかのシリーズでは、酒さの有病率が最大 31% であると報告されており、これは女性で収集されたデータ (Pindado らの症例シリーズでは 34%) [ 14 ] と同様である。別の症例対照研究 [ 9 ] も、症例対照研究で両性の酒さの有病率が同様である (男性ではそれぞれ 12.1% と 10.2%) ことを発見したが、男性では関連性は有意ではなかった。一方、Kanti ら [ 6 ] は、酒さの患者の割合は男性の方が高い (13% 対 1.3%) ことを示したが、女性の有病率が低いことは注目に値する。

Trager らによる後向き研究 [ 5 ] では、性別を区別せずに FFA 患者 (n = 173 人、男性 14 人) における併存疾患の関連性を評価した。FFA 患者は甲状腺機能低下症のリスクが高かった (OR 2.15、95% CI 1.20–3.87)。しかし、この疾患の男性における有病率は、発表されたシリーズでは 0% [ 4、8、9、11、15、16、17 ] から 9.1% [ 18 ] まで変動し、症例対照研究では FFA との関連性は見つからなかった [ 9 ]。心血管リスクに関するデータは少なく、ほとんどが LPP および FFA 患者に関するものである。Ranum ら [ 19 ] は、対照群と比較して 363 人の患者 (男性 43 人) で心血管リスクの低下を観察し、Trager らは、 [ 5 ]は2型糖尿病のリスク低下を報告したが（患者306人、男性70人）、この関連性を明らかにするにはさらなる研究が必要である。

3. 病因病態

FFAの正確な病態メカニズムはまだ不明ですが、遺伝的に素因のある個人では、おそらくホルモンや環境要因の影響を受ける自己免疫病態生理が発症すると考えられています[ 20 ]。最近、女性で特定された4つのリスク遺伝子座の有病率を分析したゲノム研究が、92人の男性FFA患者で同じ遺伝子座を分析して発表されました[ 21 ]。抗原提示に関与するHLA-B*07:02（OR 3.01、p = 5.4 × 10 ⁻⁶）と、異種エストロゲンの代謝に関連するCYP1B1（OR 2.36、p = 1.2 × 10 ⁻³）の遺伝子座で統計的に有意な関連が見つかりました。

いくつかの研究では、家族集積の症例が示されており[ 22 , 23 , 24 , 25 ]、そのほとんどは姉妹関係にある女性で、家族歴の有病率は5～8％と推定されている[ 26 ]。男性の家族症例に関しては、兄弟姉妹間、兄と妹間、父と息子間での疾患の発現も報告されている[ 26 , 27 , 28 ]。

それとは対照的に、FFAの発症におけるホルモンの役割は、FFAが女性、特に閉経後または閉経初期の女性に多く見られること[ 4 ]、およびFFAの進行を抑制する5α還元酵素阻害剤（5-ARi）に対する良好な反応[ 29 ]から研究されている。現在までに、前立腺腺癌とFFAを合併した患者11例が報告されており、そのうち4例はホルモン療法（ビカルタミドとゴセレリン/トリプトレリン、エストロゲン）を受けている[ 9 , 11 , 13 , 15 , 30 , 31 , 32 ]。対照的に、汎下垂体機能低下症と補充療法を受けている患者1例がFFAを発症したが、その患者は兄弟も同じ症状であったことから、遺伝的素因が強かったと考えられる[ 27 ]。

この疾患の発生率が徐々に増加していることから、発症を引き起こす外的要因を特定することへの関心が高まっている。

Moreno-Arrones ら [ 9 ] が主導した症例対照研究では、77 人の男性 (FFA 患者 19 人、対照群 58 人) のデータを分析しました。著者らは、FFA と顔用日焼け止め (OR = 11.6、95% CI 1.7–80.9) およびアンチエイジング クリーム (OR = 1.84、95% CI 1.04–3.23) の使用との関連性を示しましたが、保湿剤の使用との関連性は統計的に有意ではありませんでした ( p = 0.06 )。別の研究でも、FFA 患者 17 人の男性は対照群 73 人と比較して顔用保湿剤と日焼け止めへの曝露が多いことが確認されましたが、ヘアケア製品やその他の顔用ケア製品 (スクラブ、マスク、アフターシェーブ、クレンザー) の使用には差が見られませんでした [ 33 ]。Pathoulas らの研究では、 [ 3 ] FFAまたはLPPの男性270人を対象とした研究では、LPP患者と比較してFFA患者の方が顔用日焼け止めを長期間一貫して使用していることがわかったが、因果関係を確立するにはデータが不十分であった。

別の症例対照研究（患者451人、男性17人を含む）では、顔用保湿剤の使用（OR 1.99）、洗顔石鹸の使用（OR 2.09）、ホルマリンによる縮毛矯正（OR 3.19）との関連性が報告されている[ 34 ]。クレンジングシャンプーの使用（OR 0.35）と喫煙（OR 0.33）は保護因子として示唆された。日焼け止めとの関連性は認められなかった。

最近のメタ分析では、1248人の患者（うち72人が男性、その一部は上記の研究の一部）を対象とした9つの研究の相対リスクを分析した。男性では、日焼け止め（OR 4.61、p = 0.006）と顔用保湿剤（OR 5.07、p = 0.01）の使用に関連する統計的に有意なリスクが認められた。女性では、日焼け止めのORは低く（OR 2.74、p = 0.007）、顔用保湿剤のORは有意ではなかった（OR 1.58、p = 0.16）[ 35 ]。その他の局所用顔用またはヘアケア製品については、有意差は認められなかった。

いくつかの研究はFFA患者における接触性皮膚炎の発生率を記述することに焦点を当てていますが、含まれる男性の数は少ないです。Pastorら[ 36 ]は、FFA患者36人（女性35人、男性1人）を対象に、さまざまなアレルゲンと自身の化粧品に対するパッチテストとフォトパッチテストを実施しました。ベンジルサリチル酸に対する感作率は22%で、同じ研究の一般人口の1%、他の研究の一般人口の2.2%と比較して高いことがわかりました[ 37 ]。含まれていた86歳の男性は、長期間にわたって前頭側頭部に湿疹性皮膚炎が頻繁に発生し、長年毎日使用していたヘアスプレー、日焼け止め、香水に含まれるベンジルサリチル酸に対する感作が陽性で、アレルゲンを避けることで接触性湿疹が治まり、生活の質が向上しました。

他の研究では、FFA患者における感作およびアレルギー性接触皮膚炎の発生率が高いことが報告されているが、含まれる男性の数は非常に少ない[ 38、39 ]。

4. 臨床

FFAの男性の臨床徴候は、いくつかの特徴はあるものの、女性のものと類似している。前頭部の生え際の関与の頻度が最も高く（最長のシリーズでは74%から100%）（図2）、次いで側頭部の関与（44%から100%）となっている[ 7、11、16、18 ]。

後頭部の関与は、Ormaechea らのシリーズ (n = 12) [ 11 ] では 8% から、Kanti らのシリーズ (n = 23) (図 3 ) [ 6 ] では 45% まで幅があります。FFA の重症度を分類したシリーズでは、後退グレード II と III の有病率が最も高くなっています (表 1 ) [ 8、11、17、40 ]。

眉毛の喪失に関しては、その有病率は出版物によって異なり、43% [ 15 ] から 94.9% [ 13 ] まで幅があります。一般的に、発表されている症例シリーズのほとんどでは、眉毛の喪失率が非常に高く、これは男性の FFA を強く示唆しています (図 4 )。しかし、男性の FFA におけるまつ毛の喪失の有病率は低い (2.6～8%) [ 7、13 ] ようで、女性 (3～26%) [ 4、41 ]よりもさらに低いようです。

顔面丘疹は、FFAの男性によく見られる所見であると思われる（図5）。Vañó-Galvánらによる多施設共同研究[ 4 ]では、顔面丘疹の存在は男性の33%に対し女性の13.12%と報告されており、Lobato-Berezoらによる症例シリーズで報告された有病率（33.3%）[ 13 ]と同様である。Bernárdez CらによるFFAの男性20人を対象とした後向き研究[ 42 ]では、患者の70%に顔面丘疹が見られ、女性の症例シリーズで報告された頻度よりも高かった。

体毛は男性の29～83％に影響を及ぼし（図6）[ 4 , 7 , 10 , 12 , 14 ]、女性で報告されている23.5％よりも高い[ 4 , 41 ]。しかし、これらの兆候のほとんどについて、さまざまな有病率が発表されており、FFAの男性の症例シリーズのサンプルサイズは女性のそれよりもはるかに小さい[ 4 , 16 ]ため、これらのデータを確認するには、より多くの男性患者を対象とした研究が望ましい。

男性によく見られる臨床的特徴の中で、あごひげともみあげの早期侵襲はよく見られる所見である（図7）。しかし、有病率データは大きく異なっている。Lobatoら[ 13 ]は、あごひげともみあげの侵襲をそれぞれ74.4%と89.7%と報告しているが、Pathoulasら[ 3 ]のシリーズでは、それぞれわずか14.5%と12.7%であり、発表されたすべてのシリーズの中で最も低い割合となっている。この顕著な割合の差は、研究のレトロスペクティブなデザインと扁平苔癬性毛包炎の患者が含まれていることに起因する可能性がある。

ひげ脱毛症の臨床パターンは、円形脱毛症に似たプラーク脱毛症と、患者が密度低下と表現するびまん性病変の2つが報告されている[ 12 ]。Bernárdezら[ 42 ]は、FFAの男性20人を対象に、ひげ脱毛症の臨床的特徴と毛髪鏡所見を調べた。最も影響を受けた部位は頬（100%）、もみあげ（90%）、口ひげ（90%）で、次いで顎（60%）であった。口ひげに病変のある患者では、55.6%が主に口ひげの外側に病変があり、中央部は影響を受けなかった（図8）。

この解剖学的領域で最も一般的な毛髪鏡所見は、毛包開口部の欠如（100%）、紅斑（55.6%）、および毛包周囲角化亢進（55.6%）であり、続いて白点（38.9%）、黒点（23.1%）、および黄点（16.7%）の存在であった（図9）。もう1つの一般的な毛髪鏡所見は、周囲の皮膚の透明性を通して毛幹の近位部が表面に出てくる様子が見えることである[ 61 ]。生え際の毛髪鏡所見は女性のものと似ており、毛包開口部の消失（95～100%）[ 11 , 13 ]、毛包周囲紅斑（62～71%）[ 3 , 6 , 13 ]、および角化亢進（34～74%）[ 6 , 13 ]が含まれる。

顎ひげやもみあげの関与は、この疾患の男性によく見られる所見ではあるものの、これらの特徴は診断基準の一部ではないことに留意すべきである[ 62 ]。しかし、これらの顔面領域に脱毛症のある男性の症例を提示する際には、FFAの可能性を念頭に置いて、注意深く分析する必要がある。

5. 診断

男性におけるFFAの診断は、女性と同様に、主に臨床所見に基づいて行われます。両側性の部分的または完全な眉毛脱毛、もみあげの脱毛、およびあごひげの脱毛は、その頻度と特徴的な症状から、FFAを疑う上で最も重要な3つの兆候です（図10）。顔面丘疹の存在や体毛の脱毛も診断の確定に役立つ場合があり、疑わしい症例や初期段階では毛髪鏡検査が有用となることがあります。

黒人患者には、FFAの有病率が低い、発症年齢が早い、疾患の臨床症状がより重篤であるなど、独自の特徴があります。牽引性脱毛症や中心性瘢痕性遠心性脱毛症との重複は、診断上の課題となります。トリコスコピーの特徴としては、紅斑や鱗屑の頻度が低いことに加え、白い点の不規則な分布やハニカム状の色素ネットワークがあり、これは白人のFFAのトリコスコピーで通常見られるものとは異なります（図11）[ 63 ]。

診断を確定するために生検が必要となる場合、男性では女性よりも頻繁に生検が必要となることがある。これはおそらく、男性AGAとの重複やAAとの鑑別診断のためであろう（表2）。いくつかの症例シリーズでは、この検査の割合が高い（25.6%）と報告されている[ 13 ]。FFAの組織病理学的所見における性差の特定に焦点を当てた研究はなく、それらは同じであると思われる。すなわち、峡部および漏斗部（膨隆部を含む）の周囲にリンパ球性苔癬様浸潤が存在すること、および同心円状の毛包周囲層状線維症と皮脂腺の萎縮である[ 64 ]。

国際FFA協力グループ（IFFACG）[ 62 ]は、前頭側頭部、耳介前部、頭皮の病変、炎症徴候、顔面丘疹、適合する生検所見を評価する合意診断基準を開発した（表3）。しかし、これらの基準は男性ではまだ検証されておらず、ひげの評価（この集団で特に注目すべき徴候）は含まれていない。

FFAの男性2例で、興味深い臨床徴候が報告された。前腕の軟毛がびまん性に脱落し、特に腕時計で常に覆われている左手首の部分は脱落しないという「腕時計徴候」である。毛髪鏡検査でFFAが示唆され、組織病理検査で診断が確定した。著者らは、腕時計が左手首に及ぼす一定の圧力が毛包の炎症過程に影響を与え、毛包を保護するというレンボック現象に関連したメカニズムを示唆した[ 43 , 65 ]。

もう1つの珍しい報告は、FFAの男性患者における毛包の自然な再色素沈着（白​​髪の逆転）に関するもので[ 44 ]、これはPastor-Nietoら[ 66 ]がFFAの女性7人について記述したものと同様である。この疾患の炎症性浸潤が残存メラノサイトの動員によって毛髪の再色素沈着を引き起こした可能性があるという仮説は、まだ証明する必要がある。

6. 治療

FFAの治療目標は、病状を安定させ、さらなる進行を防ぐことです。これまでの文献で報告されているFFAの男性の有病率が低いことを考えると、この集団における有効性を評価するランダム化臨床試験はありません。現在、男性の治療管理は女性の場合と同様で、経口5-ARi、特にデュタステリド[ 29、67 ]を局所コルチコステロイドおよび局所カルシニューリン阻害剤と併用して第一選択治療としています（表4、図12）。

MAGA：男性型脱毛症、ILTAC：病変内トリアムシノロンアセトニド注射。

現在までに報告されている男性における全身療法としては、ヒドロキシクロロキンが200～400 mg/日の用量で、次いで5-ARiが挙げられます（表5）。男性におけるこれらの薬剤の使用に関する最大のシリーズはMoussaら[ 45 ]によるもので、合計12人の患者が対象となっています。そのうち7人がフィナステリド（平均1日投与量0.6 mg）、5人がデュタステリド（平均1日投与量0.4 mg）を服用しています。一般的に、フィナステリドの最もよく報告されている投与量は2.5～5 mg/日ですが、デュタステリドの投与量は週0.5 mgまたは毎日です[ 69 ]。Pindadoら[ 29 ]は、デュタステリド0.5 mgを週5～7日間投与することで、より良好な疾患安定化が得られたと述べています。

局所療法に関しては、コルチコステロイドが男女ともに最も一般的に使用されている薬剤であり[ 4 ]、特にクロベタゾールプロピオン酸エステル0.05%[ 31 , 71 ]、次いでベタメタゾン吉草酸エステルまたはジプロピオン酸エステル[ 71 ]が使用されている。投与量の報告は、いくつかの例外を除いて、科学論文ではまれである。たとえば、Petersonら[ 12 ]は6人の男性にクロベタゾールプロピオン酸エステルを毎日使用したことを報告しており、Ormaecheaら[ 11 ]は8人の患者にベタメタゾン吉草酸エステルを週2回塗布したことを報告している。最も一般的に報告されている局所カルシニューリン阻害剤は、女性[ 31 ]と男性（12人）の両方でタクロリムスである。男性における塗布スケジュールはDa Silvaら[ 46 ]によってのみ報告されており、1人の患者にピメクロリムス1%を1日2回使用したことを述べている。

病変内コルチコステロイドの使用は、炎症活動の臨床的または毛髪鏡的証拠がある領域に限定されます。最も一般的に使用される薬剤は、3～6か月ごとにトリアムシノロンアセトニドで、濃度は2.5～20 mg/mLの範囲で様々です[ 4、31、72 ] 。病変内コルチコステロイドの使用は16人の男性で報告されており、そのうち11人では、有効成分としてトリアムシノロンアセトニドが指定されており、濃度は2.5 mg/mL（7例）、6～8週間ごとに5 mg/mL（1例）、10 mg/mL（1例）でした。Alegre-Sánchezら[ 8 ]は、投与頻度は3か月ごとと報告しましたが、濃度は報告していません。さらに、炎症の増悪を治療するために経口テトラサイクリンの使用を検討することができます[ 12、45、73 ]。

AGAの併存は最大67%の症例で見られ、これらの治療レジメンに局所または経口ミノキシジルを追加する頻度を高めている[ 4、29、45、70 ] 。具体的には、Moussaら[ 45 ]は、13人の男性に0.25 ～ 10mg/日（平均2mg）の用量範囲で使用したことを報告している。

低用量イソトレチノインは、顔面丘疹の改善にも一般的に使用されています[ 74 ]。投与量は、10mgを隔日投与から20mgを毎日投与までと幅広くあります[ 75 ]。イソトレチノインの使用は7人の男性でのみ報告されており、そのうち2人だけが20mgまたは30mg/日の投与量と臨床的安定性を報告しています[ 12、47 ]。

女性のFFAと同様に、低用量経口ミノキシジル[ 76 ]、2～10 mg/mLのトリアムシノロンの四半期ごとの浸潤[ 72、77 ]、および12時間ごとに0.03%のビマトプロストなどの局所プロスタグランジンアナログが眉毛脱毛症の治療に使用されることがある[ 78 ]。Zolkiewiczら[ 43 ]は男性の眉毛の治療にタクロリムスとビマトプロストを使用したことを報告しているが、その結果については報告していない。Phamら[ 47 ]は、局所タクロリムスとイソトレチノイン30 mg/日による18か月の治療後、男性の眉毛がほぼ完全に再生したことを報告している。一方、AlGaadiらは、 [ 64 ]は、局所および病変内コルチコステロイド（有効成分や投与量は明記されていない）で治療された、単一のあごひげ病変を有する患者について報告しているが、再生は得られなかった。

最近の論文では、瘢痕性脱毛症における多血小板血漿の使用の安全性が実証されている。その適用は、抗炎症治療として潜在的な利点をもたらし、脱毛症の進行を遅らせ、疾患自体またはコルチコステロイドの使用によって引き起こされる皮膚萎縮を改善する可能性がある[ 79、80 ]。

外科的観点から見ると、FFA患者に対する毛髪移植は、病状が安定していて、小さな範囲を改善したい患者には可能です。ただし、時間の経過とともに移植片の生着率が低下する可能性があることを患者に伝えることが不可欠です。平均安定期間が15か月の51人の患者（男性3人）を対象とした後向き研究では、5年後の毛包単位の生着率は41%でした[ 81 ]。著者らの経験では、移植片の生着率は近年改善しており、これは手術前後の疾患の治療管理が改善されたためと考えられます。

FFAの男性に対する最初の毛髪移植症例はKossardら[ 30 ]によって報告された。この患者は前頭部の生え際への複数回の介入から5年後に瘢痕性脱毛症を発症した。その後、Nusbaumら[ 48 ]はFFAの既往歴のある患者の手術結果を発表した。10か月の臨床的安定の後、前頭部の移植が行われ、15か月後には良好な反応が見られた。しかし、4年後には、治療を中止したにもかかわらず、移植片はすべて失われた。FFAの男性に対する毛髪移植は、女性の場合と同様に、適切な診断の後、そして治療によって状態が安定した後に検討されるべきである。FFAは瘢痕性疾患であり、心理社会的影響が大きい可能性があるため[ 82 ]、改善の概念に関する患者の期待は慎重に管理されなければならない。

7．結論

男性の前頭部線維化性脱毛症（FFA）は、特に髭の脱毛を伴う場合、誤診につながることが多い独特の臨床的特徴を示します。この疾患は女性のFFAと類似点がありますが、男性では髭やもみあげの早期脱毛、顔面丘疹、体毛の脱毛がみられる可能性が高くなります。病因は不明ですが、遺伝的要因、ホルモン要因、および日焼け止めや保湿剤の使用を含む環境要因が関与している可能性があります。主に女性向けに開発された現在の診断基準では、男性特有の症状を十分に説明できておらず、さらなる研究と検証の必要性が強調されています。治療戦略は、5α還元酵素阻害薬、コルチコステロイド、カルシニューリン阻害薬を第一選択薬として用いるなど、女性のFFAで使用されるものとほぼ同じです。しかし、この認識不足の集団における治療プロトコルの最適化と治療成績の向上には、さらなる研究が必要です。

インフォームド・コンセントに関する声明

本論文の発表にあたり、患者から書面によるインフォームドコンセントを得ています。

データ可用性に関する声明

この記事にはデータ共有は適用されません。

利益相反

著者らは利益相反がないことを表明します。

資金調達に関する声明

本研究は外部からの資金提供を受けていません。